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Disturbi congeniti della glicosilazione
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Una Valutazione Del Tipo ALG6-CDG (Precedentemente CDG Ic)

Impegni Collaborativi Internazionali Dedicati Al Secondo Tipo Di CDG Più Comune



Autore: Fiona Waddell, Giornalista e paziente
Revisore: Vanessa Ferreira, Volontaria APCDG
Traduttore: Miro Calo


articolo originale: alg6-cdg-cdg-ic

L´ALG6-CDG ha un fenotipo riconoscibile dall’epilessia, da debolezza muscolare basale, da atassia e da anomalie comportamentali e degli arti.

L´ALG6-CDG, precedentemente chiamato CDG Ic, è un disordine congenito della glicosilazione causato da un deficit dell’enzima alpha1,3-glicosiltransferasi.
Dopo il fosfomannomutasi 2-CDG (PMM2-CDG), il ALG6-CDG è il secondo tipo di CDG più comune.

Eva Morava, MD, PhD, presso l’Università di Medicina di Tulane (New Orleans, USA) e presso il Centro per le Malattie Metaboliche presso l’Ospedale Universitario di Leuven (Belgio) e il suo team, hanno valutato sia i dati clinici di 41 pazienti ai quali era stato diagnosticato il tipo ALG6-CDG tra il 1995 e il 2013, sia registrati dal database Euroglycan, o seguiti da un medico coinvolto in Euroglycanet e che partecipava allo studio riportato.

Lo studio dimostrava che i sintomi più comuni erano l’ipotonia e il ritardo nello sviluppo, mentre l’epilessia era presente nella maggior parte dei pazienti. Oltre ciò, Morava scoprì anche un’alta percentuale di altri sintomi neurologici, inclusa la mancanza di capacità di parlare, l’atassia, debolezza muscolare basale e deficit visivo. Diversi pazienti presentavano anomalie comportamentali, tra i quali disturbi del sonno, comportamenti autistici, sbalzi d’umore e periodi di inerzia alternati a periodi di comportamento aggressivo, cosa insolita per la maggior parte dei pazienti con CDG-1.

In diversi pazienti erano presenti delle caratteristiche speciali, come dismorfismi facciali, cardiomiopatia e malformazioni degli arti. Alcuni pazienti presentavano una grave riduzione distale degli arti e qualche paziente presentava un’anormale distribuzione del grasso corporeo.

L’ enteropatia proteino disperdente (PLE) è uno dei più importanti sintomi di pericolo di vita per il tipo ALG6-CDG. Quattro pazienti con la PLE seguivano una dieta a basso contenuto di grassi o a base di proteine elementari, e due pazienti ricevevano delle iniezioni di octreoide per ridurre la perdita enterale di proteine. Questo metodo si è rivelato efficace. Anche l’anemia è un sintomo comune nei pazienti con ALG6-CDG. Secondo i dati raccolti, la maggior parte dei pazienti con ALG6-CDG hanno raggiunto la pubertà e alcuni hanno raggiunto la maturità. Il paziente più anziano di età era una donna olandese di 40 anni, ma i pazienti con ALG6-CDG potrebbero avere una prospettiva di mortalità precoce a causa di una perdita intestinale cronica di proteine, frequenti infezioni, ipoglicemia e ipogammaglobulinemia, perciò è necessario un regolare controllo della glicemia, della coagulazione, del fegato ed endocrinologo.

Dal momento che alcuni bambini presentano soltanto ipotonia e convulsioni, oppure anomalie comportamentali e disabilità di linguaggio, Morava e il suo team raccomandano uno screening della glicosilazione sistematica nello sviluppo della disabilità. A seguire, potete leggere un sommario degli articoli esistenti riguardo l'ALG6-CDG.

Gene ALG6 e la CDG: Perché sono associati tra di loro?

La glicosilazione delle proteine e dei lipidi è un processo biologico chiave che modifica le molecole e gli permette di effettuare una grande varietà di funzioni. Il gene ALG6 (OMIM #604566) codifica una proteina chiamata alpha 1,3 glicosiltransferasi, che catalizza l’aggiunta del primo residuo di glucosio al crescente oligosaccaride collegato ai lipidi, precursore della N- glicosilazione.

Attualmente, sono state riportate più di 20 mutazioni nel gene ALG6 in associazione al gene ALG6-CDG.

Individuazione della mutazione ALG6: comprensione e segnalazione delle basi molecolari della precedente CDG-Ic

I metodi diagnostici disponibili per il gene ALG6-CDG sono: isoelettrofocalizzazione della transferrina sferica (mostra il pattern di tipo 1), e l’analisi del fibroblasta oligosaccaride collegato al dolicolo (DLO) che mostra un incremento del Man9GlcNAc2; Inoltre, è necessario che la diagnosi biochimica sia confermata utilizzando un approccio genetico molecolare mediante analisi della mutazione del gene ALG6.

La prima relazione nella letteratura di un caso ALG6-CDG risale al 1998 e fu effettuato da Burda e i suoi colleghi. Essi analizzarono i fibroblasti di 4 pazienti differenti ma correlati, la cui attività PMM2 era normale. Comunque, questi pazienti avevano un’abilità fortemente ridotta nel sintetizzare l'oligosaccaride glicosilato collegato al dolicolo, con conseguente accumulo del Man9GlcNAc2 collegato al dolicolo, essendo questa la causa sottostante del loro fenotipo clinico.

Due anni dopo, lo stesso gruppo di ricerca trovò i pazienti ALG6-CDG con tre mutazioni ALG6 non riportate, in aggiunta alla sostituzione A333 V precedentemente descritta.

Nel 2002 nuovi dati scientifici suggerivano la presenza di un polimorfismo nel gene ALG6- che sottoregolava la funzione del gene- che influenzava negativamente la gravità clinica dei pazienti PMM2-CDG.

Dieci anni dopo lo studio del polimorfismo del gene ALG6, da parte di Westphal e i suoi collaboratori, la sua frequenza è stata analizzata nella popolazione Croata ed è stato scoperto che è presente nel 27% della popolazione.

ALG6-CDG: delineare un fenotipo clinico chiaro e multi-sistemico

La prima diagnosi adulta del ALG6-CDG è stata resa pubblica nel 2005. In termini di mutazioni genetiche, il paziente presentava 2 mutazioni ALG6 che erano state precedentemente non riportate. Per quanto riguarda la presentazione clinica, le principali caratteristiche includevano: carenze degli arti, una simil brachidattilia di tipo B, disturbi endocrinologici con iperandrogenismo pronunciato e virilizzazione, tra le altre presenti.

Nel 2010, a questa condizione clinica fu aggiunto un nuovo sintomo, la cardiomiopatia dilatativa. Nonostante questo, la cardiomiopatia è un dato clinico trovato poco frequentemente in questi pazienti.

Nel 2013 sono state stabilite delle nuove associazioni genotipo-fenotipo, essendo un paziente con una grave presentazione neuro-gastrointestinale risultato essere una composizione eterozigote per una mutazione conosciuta, oltre ad avere una nuova mutazione del gene ALG6. Gli altri casi avevano un coinvolgimento neurologico classico ed i pazienti erano eterozigoti composti sia per una giunzione che per mutazioni di sensi nello stesso gene.

In contrasto con cosa succede nel PMM2-CDG, dove l’epilessia non è comune, l’esordio precoce di encefalopatie epilettiche (EOEE) è una caratteristica importante e frequente nei casi di ALG6-CDG. Col passare del tempo, solitamente i pazienti sviluppano attacchi epilettici ricorrenti e intrattabili, essendo questi un importante fattore neurologico di questo tipo di CDG.

Solo quest’anno, Morava e i suoi colleghi hanno raccolto dati completi su 41 pazienti ALG6-CDG. Essi hanno sviluppato un’analisi sistematica al fine di definire un fenotipo chiaro per l’ALG6-CDG. Perciò, le caratteristiche cliniche più comuni e importanti dell’ALG6-CDG, oltre a quelle menzionate precedentemente, sono: l’atassia, la debolezza muscolare prossimale, anomalie della coagulazione, enteropatia proteino-disperdente (PLE) e, nella maggior parte dei casi, difetto di crescita. Inoltre, cambiamenti ciclici di comportamento, con caratteristiche autistiche ed episodi depressivi, sono disturbi molto frequenti e tra i più significativi.


Se sei interessato ad approfondire l’argomento riguardo l’ALG6-CDG, visita il sito www.apcdg.org.
Troverete materiale didattico e informativo, nonché link ad altri siti web e le fonti di conoscenza!

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